大蛇丸的技能组合以蛇类忍术为主，擅长中远程消耗与近身连招。普攻分为五段，前两段为体术平推，第三段具备扫地效果，第四段可抓取霸体目标，第五段造成浮空。技能蛇噬之毒分为三种形态：基础形态为突进抓取，半蛇形态召唤白蛇群攻，大蛇形态则具有范围浮空效果。奥义缚杀蛇噬之毒召唤八岐大蛇造成大范围吸附伤害，演出结束后保留小蛇持续作战。
战斗时应优先利用大蛇流形态切换机制规避伤害，半蛇形态适合起手，大蛇形态侧重反击。连招推荐以大蛇流突进起手，接蛇噬之毒控制，穿插五段普攻后再次衔接技能循环。需注意普攻第四段的草薙剑突刺存在后摇，可通过密卷或替身取消硬直。面对突进型忍者时，保留二技能大蛇役使术作为反制手段，该技能可造成僵直并创造输出空间。奥义释放时机应选择敌方替身后或血量低于百分之三十时，确保终结效果。
密卷搭配推荐查克拉、解术复或风遁真空波，前者强化技能循环，后者增强起手能力。通灵兽选择以山椒鱼、蛤蟆吉为主，补充控制与爆发。实战中需保持与对手的中距离站位，既避免被贴身压制，又能确保技能命中率。当处于劣势时，可通过蛇蜕转生机制恢复血量，但该效果每场战斗仅触发一次。面对霸体忍者时，需依赖抓取技能打破防御，普通攻击仅作为连招衔接使用。
阵容搭配方面，大蛇丸适合与具备远程消耗能力的忍者组成双核体系。其被动技能野心在队友阵亡时可减少奥义冷却并恢复生命，因此在车轮战中表现突出。饰品选择优先考虑海兽套装提升生存，或灵狐套装强化输出。
